11月30日,美国国家药品管理局(National Medical Products Administration)网站发布了“关于在医疗器械临床评估中使用真实数据的技术准则的解释(研究)”,内容涉及与制定医疗器械的背景,主要内容和关键问题有关的内容。“指导原则”需要解释。说明。解释的全文如下。
由国家医疗产品管理局(NMPA)制定的“在医疗器械临床评估中使用真实数据的技术准则(研究)”(2020年第77号)自发布之日起于2020年11月24日发布。(以下称为“指导原则”)。制定《指导原则》需要说明的背景,主要内容和关键问题如下:
1.发展背景
“指导原则”是在医疗器械的现行法规,规则和规范性文件的框架内制定的,由此,IMDRF医疗器械临床评估工作组和工作组的结果文件中的适用内容采用注册数据库的方式,参考国外医疗器械监管机构的技术指南。公开发表的科学文献和其他材料。
2.主要内容
《指导原则》由五个部分组成,列出了在医疗器械临床评估中使用真实数据的一般,原则和前瞻性要求。主要内容包括真实世界的数据和证据,真实的利弊世界研究以及一般的现实世界数据源,质量评估,现实世界的研究设计和统计分析方法的常见类型,以及考虑将现实世界的证据用于医疗器械临床评估的常见情况。
3.需要解释的关键问题
(1)与真实数据有关的概念
实际数据研究正处于快速发展时期,其定义和概念不断更新,不同国家和地区存在差异。为了促进对真实数据的统一理解并为研究和开发留出空间,“指导原则”在文本中描述了相关概念。
关于“真实世界数据”关键概念的范围,IMDRF临床评估工作组结果文件草案中的“指导原则”以及对“上市后跟进研究”的相应描述由中国监管机构领导,并根据被称为“传统”的中国语言习惯,除临床研究外,还从各种渠道收集了各种数据,这些数据与患者的健康和/或常规诊断和治疗以及医疗保健有关。
(2)真实数据质量评估
真实数据质量的评估是真实研究的基础,对真实研究产生的证据价值具有直接影响。在“指导原则”中,从相关性和可靠性两个方面对数据质量提出了要求。此外,IMDRF医疗设备临床评估工作组的相关内容以及IMDRF注册工作组的结果文件与关于代表性,完整性,准确性和真实性,已被采用。一致性和可重复性提出了数据质量评估的specificConsideration元素,以改善质量评估的功能。
(3)关于在医疗器械临床评估中使用真实数据
“指导原则”明确指出,真实数据可用于医疗器械整个生命周期的临床评估,包括投放市场之前的临床评估和投放市场之后的临床评估。在“指导原则”中,总结了十一种常见情况,在这些情况中,真实证据用于不同维度的医疗器械的临床评估,包括:
在相同类型的临床评估路径中提供临床证据;
用于支持产品注册以补充现有证据。从国内许可的进口设备用于紧急临床需求的真实世界数据可用于支持产品注册,以补充现有证据。
作为单个小组实验的外部对照;
提供用于创建单个目标值的临床数据;
支持改变范围,适应症和禁忌症;
协助更改说明书中产品的临床价值;
支持有条件批准的产品的上市后研究;
用于长期评估医疗设备(例如高风险植入物)的安全性和/或有效性。对用于罕见病的全生命周期治疗,加速商业化进程并满足患者需求的医疗设备进行临床评估;
上市后监督等
从十一种常见情况可以看出,在当前的开发阶段,用于医疗器械临床评估的真实证据更多地是对现有临床证据的补充,不能替代现有的临床评估途径。
在医疗器械的临床评估中使用真实数据的技术准则(进行研究)
本指南旨在预先标准化和适当控制实际数据在医疗器械临床评估中的使用,并为申请人提供技术准则,以申请医疗器械实际数据的注册以及通过以下方式对这些临床数据进行技术审查:监管机构本指南中提及的医疗设备包括体外诊断试剂。
该指导原则是针对申请人和审查员的技术指导文件,不作为法律强制执行,应遵循相关法律法规予以应用。现实世界的数据和现实世界的研究处于快速发展的状态,该指导原则基于当前的知识水平,必须根据科学发展不断加以改进和修订。
一,概述
(1)真实数据和证据
本指南中提供的真实数据是指与患者健康和/或常规诊断,治疗和护理有关的各种数据,这些数据是从常规临床研究以外的来源获得的。
围绕相关的科学问题,流行病学,生物统计学,循证医学和其他多学科方法和技术的广泛应用以及对真实数据的使用统称为实际研究。实际研究通过使用适当的设计和分析方法来系统地实现收集数据,从而进行前瞻性或回顾性研究。
现实证据是指通过分析可用作政府决策的有效科学证据的现实数据来形成有关使用医疗器械以及风险/收益的临床证据。由于现实世界数据的来源不同,因此数据的质量差异很大,并非所有真实数据都能提供有效的真实证据。
(2)实际研究的利弊
与传统的临床试验相比,现实世界中的研究通常是在现实的环境中进行的,患者的参与相对较少,通常样本量较大,并且更有可能获得长期临床结果,因此可以更好地推断研究结果。实际上,可以使用各种数据,例如,现实世界研究还可以使用真实研究来监视罕见的严重不良事件,回答有关罕见疾病的诊断和治疗的问题以及不同人群,不同人群之间临??床结果的差异医疗环境和不同的使用方法进行评估。
真实研究的局限性包括但不限于真实数据的许多来源,并且必须评估数据质量。真实世界的研究通常会产生很大的偏差和混淆(包括选择偏差,信息偏差,混淆,等),而研究结果可能很难。
2.真实世界数据的通用来源一般真实数据包括但不限于注册数据,医院病历,区域健康和病历,健康保险数据,病历,公共监测数据,患者自我报告数据,移动设备生成的数据等。实际数据还可以包括在医疗设备的生产,销售,运输,存储,安装,使用,维护,除名和处置期间生成的数据(例如验收报告,维护报告,用户反馈,使用环境,校准记录,运行日志,原始图像数据等)。
在来源和特征方面,真实数据包括以下情况:
(1)从基于行政目的的医疗保健服务的提供和支付过程中创建的,例如:B.医院电子健康记录,健康保险数据,病历等数据
(2)根据建立数据库的研究目的,定义统一的数据标准和统一的数据采集模型以及在常规临床实践中已建立和建立的数据资源,例如B.设备注册信息。3.真实世界的数据质量评估真实世界中的良好数据质量是真实世界研究的基础,并直接影响真实世界研究产生的证据的强度。基于道德原则,符合法律要求并确保数据安全的数据。数据的相关性涉及数据是否能够充分回答与研究目的相关的临床问题,包括数据是否涵盖研究人群的数据,它们是否可以形成相对统一或标准化的干预/暴露,是否具有可比的对照建立表明研究所需的结果变量和测量结果,并检查有关St的数据是否可靠数据的可靠性指的是数据收集的准确性,包括确定收集范围,收集变量,数据字典的制定,采集方法的确定,数据流通方法的采集,存储介质格式等。采集之前,为了充分保证真实性,完整性等,可以从以下方面具体考虑对实际数据质量的评估:以下观点:
(1)代表性
数据中包括的人群是否涵盖研究目标人群。
(2)完整性
数据收集和记录的程度,即与研究目的相关的数据是否完整,例如B。缺乏研究变量是否会影响研究结果的评估,样本量和随访时间是否足以回答研究问题等。
(3)精度
健康,患者诊断和治疗以及医疗数据的准确性,例如:准确性等级包括原始数据集的准确性,数据收集的准确性(例如,是否应建立标准化和统一的数据收集方法,应该确定来自不同来源的数据的准确性等)以及数据管理的充分性(例如是否应建立统一的标准)数据治理流程,包括数据安全处理,数据链接,数据清理,数据编码,数据结构,数据传输等,以确保审阅数据治理算法的正确性。
(4)真实性
可以对医疗设备进行唯一标识,并记录唯一标识的程度,以便标识和分析使用设备的整个过程。
(5)一致性
数据收集遵循相同过程和程序的程度,包括一致的数据定义和可靠的病例报告表或其他具有受控版本的数据收集表。
(6)重复性
变量可以重复的程度;例如,同一患者的测量结果和结果变量分类的一致性。
4.实际研究设计和统计分析方法的常见类型如果将实际数据用于医疗器械的临床评估,则规划和设计应基于特定的研究目的,遵循道德原则,遵守法规要求并确保数据安全。
研究计划包括澄清研究问题,确定数据来源和调查方法以及组建研究团队。研究设计包括确定设计类型,澄清研究对象和研究变量,确定混淆和偏见的原因以及制定适当控制措施和统计分析计划提前。
(1)现实世界研究设计的常见类型
实际研究设计的类型主要分为实验研究和观察研究。
1.试点研究
实用临床试验是在常规临床实践中或接近常规临床实践进行的临床试验,而实用随机对照试验是实用临床试验的重要类型。
实际临床研究侧重于常规临床实践中干预措施的效果。研究对象是常规临床实践中使用干预措施的患者,可能存在多种合并症。干预措施与常规临床实践非常吻合。这受干预者的技能和经验影响。因此,必须充分考虑基于其特征的研究设计。在实际临床试验中,通常选择常规疗法,标准疗法或公认的有效疗法作为对照,观察指标通常被选择为对研究结果的患者或使用者具有重要的临床意义,根据研究目的,它们可以包括安全性和安全性。功效。由于强调评估长期结果,因此随访时间较长,并且随访频率通常与常规临床随访相同。
2.观察研究
观察性研究包括队列研究,病例对照研究,横断面研究,病例系列和其他设计类型。申请人可以根据研究目的选择合适的研究设计。由于观察性研究更容易产生偏差和混乱,因此必须事先完成识别并采取有效的控制措施。
3.其他
在单组研究中,使用真实数据作为外部对照是一种特殊的设计类型,可提供临床证据。外部对照必须充分考虑测试组和对照组的可比性,例如研究人群,临床实践,诊断标准,测量和分类等。
(2)统计分析方法
在现实世界的研究中,研究人员必须根据研究目的,数据和设计类型选择合理的统计方法。附录中列出了一般的统计分析方法。
实验研究中使用的统计分析方法与传统的临床试验类似,该统计分析计划包括数据集的定义,分析原理和策略,缺失数据的处理,分析指标和分析方法,分组或分层分析,敏感性分析统计分析的基本原理也是意向性分析的原理。观测研究更容易出现偏差和混淆,数据分析的关键是使用统计分析技术来很大程度上控制由混淆引起的偏差。除常规层分析和多变量分析外,可用的分析技术还包括斜率评估。等待。
5.可以考虑将真实证据用于医疗器械临床评估的常见情况
基于真实数据的真实证据可以支持医疗设备的整个生命周期临床评估,并涵盖上市前临床评估和上市后临床评估。医疗器械临床评估使用的真实证据的常见情况如下:
(1)在同类临床评价路径中提供临床证据同类临床评价路径主要基于同类医疗器械的临床数据,所需临床数据包括同类临床数据产品和/或声明产品的临床数据。
对于同等级产品的临床数据,真实世界的数据是重要的来源,可帮助您在常规临床实践中确认产品的安全性和有效性,并确定产品的潜在风险(例如罕见的严重不良事件)。该产品在不同人群中的实际有效性,可通过了解相似产品的行业水平来确定最佳用户,从而为已声明产品投放市场之前的风险收益评估提供信息。从声明产品的合法使用中获得的真实数据可用于确认声明产品与相同类型设备之间的差异,并且不会影响声明产品的安全性和有效性。
(2)支持产品注册作为现有证据的补充
由于需要进一步协调全球法规以及产品营销策略的影响,一些医疗设备尚未达到全球并发上市的地位。注册者可以查看产品设计特征和范围,现有临床证据以及不同监管国家或地区在临床证据要求方面的差异,可以在列出的国家或地区充分考虑,收集真实数据并创建真实证据。将增加现有的临床证据以支持在中国的注册和应用,从而避免了在原始临床证据不足时在中国进行临床试验的情况。(3)迫切需要临床使用的进口设备的国内许可使用期间在国内许可使用期间生成的实际数据可用于支持产品注册,作为对现有设备的补充证据要使用的宝石根据国家有关法规,在临床上某些医疗机构在某些地区批准了急需的进口医疗器械。使用了相关的管理系统和临床技术规范,并对从中获得的真实数据进行严格的数据收集,系统处理和科学统计分析。多维结果评估可用于支持产品注册,作为对现有证据的补充特别是当通过海外临床研究进行临床评估并且有证据表明从海外临床研究向中国人群的数据推断可能会受到影响时根据国内外的差异,这些数据应被视为支持。
(4)作为单个小组测试的外部对照
在一组临床研究设计中,可以从质量可控的真实数据库中提取与研究组相当的病例和临床数据作为外部对照。外部控制通常来自高质量的注册数据库。管理系统可以由发起人和监管者进行评估,以确认其数据的相关性和可靠性。建议在同一时期使用外部对照,例如使用历史数据进行比较会因时间差异而导致多种偏差,并降低临床试验中的证据水平。
(5)提供临床数据以创建一组目标值
目标值是通过专业领域认可的特定医疗设备类型的功效/安全等级指数应达到的最低标准,包括客观性能标准和性能目标,并根据过去的临床数据进行分析并用于测试设备以比较和评估关键评估指标。实际数据可用作创建或更新目标值的数据源。
(6)支持更改范围,适应症和禁忌症在医疗器械投放市场后,根据国家或地区的相关法律法规,获得的真实数据可用于支持范围,适应症和禁忌症的更改。禁忌症,前提是必须合法使用可能的情况是发现其他治疗效果,潜在的受益人群,谨慎的人以及长期产品安全的确认。
(7)协助更改手册中产品的临床价值
医疗器械上市后的真实证据可用于在修订的规范中证明修订产品的临床价值。例如,测量和计算患者生理参数和功能指标的医疗设备集中在一些生理参数和功能指标上,主要集中在上市前评估期间的测量和计算的准确性上,其临床价值尚未得到充分研究。现实世界的数据可用于构建生理参数和功能指标,或确定因果关系,并据此得出临床治疗决策与临床结果之间的推论,从而改变说明书中产品的临床价值。
(8)有条件地支持产品的市场研究
在没有有效治疗的情况下用于治疗罕见疾病,严重威胁生命的疾病的医疗器械,并响应公共卫生事件和其他急需的医疗器械,可以在获得有条件的销售授权后使用真实数据进行后续调查以支持注册证书。指定事项的完成。
(9)用于对高风险植入物等医疗设备的安全性和/或有效性进行长期评估
高风险植入物和其他医疗设备,尤其是市场上首批高风险植入物,难以在产品上市前的临床评估中确认该产品的长期功效和风险,以及识别罕见的严重不良事件。可以使用真实世界的数据对这些类型的产品进行后续研究,评估产品的长期安全性和/或有效性,并在产品的整个生命周期内完成产品的临床评估。
(10)用于治疗稀有疾病,加速其商业化进程并满足患者需求的医疗设备整个生命周期的临床评估现实世界的数据可以帮助在多个维度上快速列出用于治疗罕见疾病的医疗设备。如果计划在投放市场之前进行临床试验,则可以将实际数据用作单组研究的外部对照或确定目标值。一旦获得条件批准,就可以使用真实数据来确认产品的有效性,识别产品风险,并管理产品风险/重新评估绩效。
(11)上市后监督
器械的上市后监视,包括不良事件监视,产品安全性和功效的重新评估等,是医疗器械整个生命周期临床评估的重要组成部分。现实世界的数据应在上市后监督中发挥重要作用,例如,通过收集和提取风险信号,对不良事件进行归因分析,及时识别和控制所列医疗设备的使用风险并促进通过制造商改进上市产品的设计并促进新产品的开发。
附录:用于医疗器械实际研究的常用统计分析方法
1.具有实际效果的随机对照试验的统计方法与常规随机对照临床试验相比,在真实的医疗环境中进行有效的随机对照试验(以下简称pRCT)。个体患者差异很大,干预措施的标准化程度可以数量减少,患者依从性差,临床专业知识低下,医护人员的医疗技术变化以及后续护理研究的损失会增加。pRCT的统计分析必须遵循预定的统计分析计划,要考虑的因素包括但不限于以下情况:
(1)意向分析是一种广泛使用的统计分析方法,应重视失访患者的治疗,应先弄清失访患者的治疗方法,原因解释。
(2)研究人群和pRCT的临床背景存在很大的异质性,研究结果的有效性可能较低,因此应谨慎使用非劣效性设计。
(3)随机分组后pRCT仍然会混淆,例如患者接受的干预措施的变化以及不同组患者的依从性不同。研究人员必须根据研究问题和研究假设,使用适当的统计方法来调整随机后混淆的影响。
(4)如果pRCT来自多个中心,则必须检查中心效应;如果主要结果变量是连续指标,则可以使用协方差分析法;如果主要结果变量是分类指标,则Cochran-Mantel-可以考虑使用Haenszel方法。如果除了中心效应外还需要考虑其他协变量,则可以使用随机效应模型。
(5)在pRCT的统计分析中,建议重视敏感性分析,以评估统计推断的稳健性。
2.观测研究中常用的统计分析方法
在观测研究中,数据分析的关键是使用统计分析技术来最大程度地控制由干扰因素引起的偏差。可用的分析方法包括但不限于以下情况:
(1)层分析
分层分析是指根据可能的破坏因素将数据分为几层,每一层的内部数据显示出良好的同质性,这是识别和控制由混乱导致的失真的常用方法之一。Mantel-Haenszel方法是一种常用的层分析方法,用于评估干扰因素对结果的影响。该分析可以确定外部因素是造成混淆还是改变效果,或者主要作用是哪种效果,并确定混淆的大小和方向或效果修改的大小。但是,分层分析只能控制一些混杂因素,如果破坏性因素的数量太大,可能会导致过度分层,从而导致分层中的样本量较小,只能将一个分层与连续变量一起使用,这通常会导致在不适当的分组中。
(2)多元回归模型多元回归模型是用于控制混杂因素的最常用统计分析方法.logistic回归,线性回归,泊松回归和比例Cox风险回归是根据??值得注意的是,大多数回归模型用于估算相对效果大小。对于具有分层结构的数据,可以考虑使用多级模型,对于具有重复测量的数据,可以考虑使用k;可以考虑使用广义线性混合效应模型和广义估计方程。但是,在应用这些模型时,仍必须考虑模型假设及其模型的模型适用性。(3)趋势得分分析技术倾向得分分析是观察研究中常用的因果推断分析方法,是一种调整。适用于更易混淆因素的方法。它特别适合暴露因素频繁但结果事件很少或结果变量多的研究。倾向性评估的常用方法有:倾向性评估匹配法,倾向性评估分层法,逆概率加权法和以倾向性得分为唯一统计模型进行拟合分析的方法。其中,倾向评分匹配和分层方法在临床医疗器械评估的实际研究中已经相对成熟。
应该注意的是,在使用坡度评分方法时,应在统计分析计划中预先指定用于构建坡度评分模型的变量,以及评估模型拟合优度和预测效果的标准。在建立坡度评分模型时,应“盲目”结果指标,避免根据结果指标重新调整倾向性评分模型,以获得“理想”或“预期”结果。
当使用倾向评分评估效果时,重要的是要评估倾向评分相似的患者的协变量分布在不同治疗组之间是否平衡,使用倾向评分之前和之后报告的结果以及处理后研究结果的潜在影响。在匹配斜率等级后(由于减少了样本量),可以减少例如由估计精度引起的影响,或者如果将斜率等级用于加权,则权重较大的单个样本对样本的影响更大。分析结果。
倾向评分法只能处理可观察到的混杂因素,而不能控制未在研究中发现的混杂因素的潜在影响,建议在研究中对评估结果进行充分的解释和讨论,并可能进行定量分析出来。
·结束·
观察。我喜欢。
一波连续四次对你的爱?